Social Innovation
Les Régénérateurs
Dans des labos français, des humains s’acharnent à reconstruire d’autres humains.
Soutenue par la Fondation Wings for Life, la neurobiologiste Homaira Nawabi nous a laissé approcher ses microscopes, et expliqué comment elle cherche à régénérer les systèmes nerveux abîmés.
Alors que nous approchons le Centre hospitalier universitaire de Grenoble pour la rencontrer, nous assistons à un ballet d’hélicoptères de secours : un héliport jouxtant l’établissement leur a été dédié à plusieurs dizaines de mètres de hauteur, directement relié au service des urgences. S’il vous arrive une grosse galère en skiant à l’Alpe d’Huez ou aux Deux Alpes, stations de ski proches du CHU, il y a de fortes chances que vous soyez pris en charge ici. Comme Michael Schumacher, qui y a été transféré après son tragique accident de ski en décembre 2013. Dans le bâtiment du Grenoble- Institut des neurosciences (ou GIN), Homaira Nawabi et son équipe agissent au quotidien pour celles et ceux qui, atteint·e·s de lésions chroniques ou traumatiques, sont sujets à des handicaps moteurs, cognitifs et/ou sensoriels permanents. Née à Kaboul et arrivée en France à 9 ans, c’est à l’université de Lyon qu’Homaira s’est spécialisée dans la mise en place des circuits neuronaux. Son but au quotidien : contribuer à la réparation des systèmes nerveux esquintés. Une stratégie de régénération contrôlée, pour permettre la reformation de circuits neuronaux fonctionnels.
Superman et Stephen
Alors qu’elle nous fait visiter son département, bureaux, laboratoires, salles de microscopes et autres pièces aux fonctions techniques, Homaira nous explique sa mission avec des mots simples. Tout commence par comprendre les différents types de systèmes nerveux. « Il y en a deux, explique Homaira. Le central, qui concerne le cerveau et la moelle épinière, ainsi que les nerfs crâniens 1 et 2 pour l’olfaction et la vision. On a ensuite le système nerveux périphérique, ce sont tous les nerfs qui vont sortir du cerveau et de la moelle et qui vont énerver les os, les muscles, la peau, et autres. Ces deux types de systèmes nerveux sont extrêmement différents. »
Les lésions du système nerveux central touchent quasiment 3 millions de personnes à travers le monde.
Jusqu’ici, vous suivez ? Alors, on continue ! « Quand il y a une lésion, le périphérique peut régénérer, et on peut faire des greffes, poursuit la scientifique. Par exemple, si vous greffez un bras à un enfant, ce bras va grandir avec le gamin, car il y aura tous les programmes de croissance, qui restent fonctionnels. Ici, au CHU de Grenoble, on pratique ce genre d’opération, mais chez les adultes, et on parle d’ailleurs souvent d’une patiente qui était tombée sous le tram local, et qui avait eu les deux bras sectionnés. On lui a regreffé ses deux bras, et maintenant, elle rejoue du piano, ce qui est assez exceptionnel. » Okay, donc, si le système nerveux périphérique subit une lésion, il est possible de le réactiver.
Une bande de jeunes : Homaira et son équipe.
© ALEXANDRE BICHARD
Mais qu’en est-il du système nerveux central ? « S’il subit des lésions, traumatiques, ça ne régénère pas, on se retrouve tétraplégique, ou hémiplégique. Cela peut arriver après un accident. On évoque d’ailleurs souvent à ce sujet l’acteur américain Christopher Reeve, connu pour son rôle de Superman (et devenu tétraplégique en 1995 des suites d’une chute de cheval, ndlr). Ça se produit aussi avec les maladies chroniques comme les maladies neurodégénératives de type Alzheimer ou celle dont était atteint le grand physicien Stephen Hawking, la maladie de Charcot. »
Derrière ces personnalités, énormément d’hommes et femmes sont concernés. « Les lésions du système nerveux central touchent quasiment 3 millions de personnes à travers le monde, avec jusqu’à 500 000 nouveaux cas par an. Ces lésions de la moelle sont souvent consécutives d’accidents, notamment chez les jeunes, et trois personnes sur quatre concernées sont des hommes. C’est la conséquence d’accidents de la circulation, de chutes, de violences, comme les agressions ou bagarres, et du sport. Il y a aussi les guerres... Dans mon enfance, j’ai vu beaucoup de gamins “victimes collatérales”. Ma petite voisine qui jouait dans notre cour, s’est pris un éclat d’obus dans la tête et elle est devenue hémiplégique. On a environ 50 % de tétraplégiques, et 50 % de paraplégiques. Ça dépend où la blessure tape. » Homaira explique que dans le cas de lésions consécutives à un accident, c’est comme une circulation interne d’informations qui est coupée.
Ceci est un microscope... super hi-tech.
© ALEXANDRE BICHARD
Reconstruire un système nerveux
Au cœur du sujet : les axones ! Définition de l’axone par Larousse.com : « Long prolongement unique émergeant du corps cellulaire du neurone, généralement à l’opposé des dendrites, et émettant de place en place des collatérales. » Bien. Il peut aussi être décrit comme un prolongement du neurone conduisant l’influx nerveux. En gros, si une fonction nerveuse doit circuler dans notre corps, l’axone a une fonction de transporteur. Homaira précise : « Au niveau cellulaire, si on coupe un neurone du système nerveux périphérique, il formera une structure qui sera un peu le GPS du neurone et qui va tirer l’axone pour le faire repousser, et ça va refaire des connexions. C’est le cône de croissance. Dans le cerveau et la moelle, en cas de lésion, ce cône de croissance ne se forme pas. Au contraire, ça fera une espèce de boule, et rien ne pousse. Ça participera au fait qu’il n’y ait pas de régénération. Cela implique pour la personne malade une vie assez difficile, et un coût pour elle et la société. »
De nos jours, aucun traitement n’est à même de palier à cette situation, et c’est pour changer cet état de fait qu’Homaira et son équipe œuvrent au quotidien. Les chercheurs et chercheuses qui l’accompagnent sont une dizaine environ, étudiant·e·s thésard·e·s ou postdoctorant·e·s, 25 à 30 ans en moyenne. Très cool et accueillant·e·s : nous circulons à notre aise dans leur labo, parmi elles et eux, librement, sans obligation de suivre un protocole particulier. Durant notre tour, toutes et tous se montrent très dispos pour nous raconter leurs activités. Quelques mots et notions glanés durant notre « tour du propriétaire » : couper des molécules ; découper l’axone ; bouts de rétine ; explants incubateurs; wet lab; −20°; −80°; gènes DCLK ; gènes DCX : qui « modulent le squelette de la cellule » ; peptides (alias « mini-protéines ») ; tests dans le nerf optique et dans la moelle ; booster la croissance des cellules... Tant de choses... Il nous aurait fallu un magazine entier pour vous éclairer − dignement − à leur sujet. Pour concrétiser un peu tout cela, il faut s’imaginer une bande de jeunes gens pratiquant des protocoles très précis grâce à des souris (dont le système nerveux se rapproche beaucoup de celui de l’être humain), à l’état embryonnaire, très jeunes ou adultes, puis analysent leurs matériaux de recherches après les avoir potentiellement placés dans des congélateurs dont la température peut descendre jusqu’à − 80 °. Leur protocole les guide jusqu’à un super microscope (valeur 400 000 euros, précise Homaira) proposant une imagerie en 3D des résultats.
Notre premier niveau de recherche, c’est de trouver des molécules qui font pousser, régénérer.
C’est particulièrement sur le cerveau et le nerf optique que se fixent les recherches de l’équipe d’Homaira. Les chercheurs y pratiquent des lésions volontaires, des injections de virus et de molécules destinées à provoquer la repousse d’axone. Ils se penchent ensuite sur les circuits potentiels que pourraient à nouveau emprunter ses axones. « Notre premier niveau de recherche, c’est de trouver des molécules qui font pousser, régénérer. Deuxième niveau de recherche : la formation de circuits. Si ça se connecte mal, cela pourrait provoquer des psychoses chez le patient. » Comme l’explique le site du CNRS, les travaux d’Homaira ont montré que, suite à des manipulations moléculaires des neurones, les axones peuvent repousser sur de longues distances, mais sont alors perdus et n’arrivent pas à atteindre leurs cibles correctes. Il faut ici comprendre que reconstruire un système nerveux détérioré que l’on laisserait s’activer de manière anarchique pourrait causer de nouveaux soucis au patient. Précisions : « Par exemple, si votre nerf de l’œil se met dans la zone du cerveau destinée au nerf du goût ou de l’olfaction, en regardant quelque chose vous pourriez ressentir des goûts et ça pourrait créer des désagréments. Ou ça pourrait toucher le circuit de la douleur. La plupart de gens qui ont des lésions de la moelle ont des douleurs qu’ils ne devraient pas avoir, parce que les circuits se mettent n’importe comment. C’est notamment cela qu’on essaie de contrer. »
Une révolution
C’est en 2008 que cette mission a débuté pour Homaira Nawabi, quand elle a rejoint (avec son compagnon Stéphane Belin, lui aussi chercheur du GIN de Grenoble) l’équipe du professeur Zhigang He à la prestigieuse université d’Harvard, à Boston (USA), spécialisée dans le domaine de la régénérescence axonale. Une équipe qui a marqué l’histoire de cette spécialisation en 2008, quand une revue scientifique, Science, a révélé l’un de leurs résultats de recherche, déterminant. Comme le veut le protocole dans le cadre de la validation des recherches scientifiques, une équipe adresse les résultats de ses recherches sous forme d’un article aux revues scientifiques les plus respectées. Cet article sera revu (le reviewing) par un comité de pair·e·s qui restent le plus souvent anonymes. Une fois revu et éventuellement révisé, l’article est publié, et la découverte officiellement annoncée à l’ensemble de la planète scientifique, et au-delà. Vous entendez parfois parler dans les médias d’une découverte publiée dans Nature ou Science. C’est donc la publication d’une découverte de l’équipe du professeur Zhigang He qui a motivé nos deux Français à le rejoindre, en tant que postdoctorants.
« Quand il y a une lésion, les axones sont à nu et se retrouvent face à une espèce de cicatrice, comme un mur, qui les empêche de pousser, dit Homaira. Ces cellules vont aussi secréter des molécules qui vont dire aux axones de ne pas repousser, formant une espèce de barrière chimique. » Les résultats révélés par l’équipe d’Harvard ont démontré qu’en identifiant et injectant des molécules particulières dans l’œil d’une souris adulte on pouvait contribuer à la repousse d’axone. « En manipulant les neurones et non plus leur environnement, en réactivant des voies qui sont actives durant le développement chez l’adulte, ça repousse : c’est ça qui a été révélé dans Science en 2008 », rembobine Homaira. « C’était une révolution, du jamais vu », précise Stéphane, lui aussi présent lors de notre visite du GIN, et dont l’équipe est plus particulièrement dédiée aux recherches sur la moelle épinière.
« En 2008, on a répondu à une question très simpliste, dit Homaira Nawabi : est-ce qu’on peut faire pousser ? Et la réponse fut oui. Et de là, ont découlé une multitude d’autres questions. » Ce sont ces questions qui intéressent particulièrement nos deux chercheurs, qui leur ont dédié six ans d’activité à Harvard, et l’essentiel de leur temps depuis leur installation au GIN de Grenoble. Résumé du problème en quatre points : 1. Qu’est-ce qui fait régénérer/trouver de nouvelles molécules qui permettent de « faire pousser » ? 2. Comment guider le circuit : qu’un axone aille du point A au point B, et pas là où il ne faut pas ? 3. Est-ce que c’est fonctionnel une fois que l’axone est arrivé à destination, dans son noyau ? 4. Est-ce que l’on est en capacité de faire de tout ce qu’on a trouvé en 1, 2 et 3, un « candidat » potentiel à un médicament ?
Nous, on essaie de refaire la cartographie des axones.
« Là où on est très avancés, dans l’équipe, c’est sur l’identification des molécules qui font régénérer, et le guidage », explique Homaira. Le point 2 est particulièrement intéressant, elle nous éclaire à son propos : « C’est sur ce guidage que travaillent notamment Julia et Noémie chez nous, et pour cela, elles reviennent aux basiques, à l’embryon, car c’est pendant l’embryogénèse que les circuits sont formés. Il faut les imaginer comme des routes, et sur ces routes il y a des panneaux de signalisation qu’on appelle des facteurs de guidage, qui vont être soit attractifs, soit répulsifs, et qui vont dire à ces axones – qui expriment des récepteurs qui sont capables de les comprendre – toi tu vas à droite, toi tu vas à gauche, toi tu ne vas surtout pas là, etc. La cartographie de ces panneaux est complètement différente chez l’adulte, car les routes sont déjà en place, on n’en a plus besoin des panneaux. Quand on arrive dans un contexte de régénération, ça redevient important puisqu’il faut reconstruire ces routes. Et nous, on essaie de refaire la cartographie des axones. »
Se casser la gueule
Recréer des afflux nerveux et les confier à un GPS ultra-fiable, c’est ainsi que l’on pourrait résumer grossièrement ce pour- quoi les équipes d’Homaira et Stéphane Belin (dont les recherches se frôlent, en espérant se croiser) s’activent au quotidien. Mais de telles recherches impliquent du budget, beaucoup d’argent, qui ne tombe pas du ciel sur l’héliport du CHU. « Un grant, une recherche de fonds, peut prendre cinq ou six mois, nous explique Homaira, entre l’écriture du projet, la présentation, les décisions. Et la recherche coûte cher. L’accélération des nouveaux résultats va de pair avec les nouvelles technologies, et le matériel est onéreux (souvenez-vous du microscope à 400 000 euros, ndlr). Par ailleurs, un simple réactif pour des recherches en labo peut coûter 600 euros pour 100 microlitres... »
Homaira : « La repousse d’axones, c’était une révolution, du jamais vu. »
© ALEXANDRE BICHARD
La quête de fonds est donc permanente pour Homaira, qui est depuis décembre dernier soutenue par la Fondation Wings for Life. « La Fondation Wings for Life nous octroie 100 000 euros par an, sur deux ans. Sur ces 100 000 euros annuels, au moins la moitié ira pour payer le salaire d’un postdoc sur un an. Obtenir plus d’argent nous aide à recruter plus de gens, et donc à pratiquer plus de recherches. Et il faut savoir que les mains manquent... Il y a une crise de vocation dans la recherche. Ce sont des métiers difficiles, qui imposent un investissement personnel. »
Parmi les qualités du chercheur, une certaine forme de « naïveté » (s’acharner des années pour une avancée scientifique estimée ultime, dont découlera en fait – et on le sait dès le départ – encore des années de recherches) et de la résilience. « Les étudiant·e·s les plus résilient·e·s iront le plus loin », dit Stéphane. Alors qu’elle jette un œil à notre couverture avec le sauteur de haies Sasha Zhoya, Homaira enchaîne : « Scientifiques et sportifs ont ce truc en commun, la résilience. En tant que chercheuse, tu te casses la gueule plein de fois, mais le jour où tu es devant ton microscope et que tu trouves quelque chose, tu es la plus heureuse au monde. »
Il est important pour Homaira que nos sociétés comprennent que la recherche, c’est long. « On est dans une société où tout va vite, on veut la réponse de suite. Il faut expliquer au public que la recherche prend du temps, et c’est d’autant plus dur quand c’est aux personnes touchées par les lésions que vous vous adressez. C’est extrêmement frustrant. Mais, une fois qu’elles discutent avec nous, elles com- prennent. On ne va pas faire recourir un paralysé, mais on va pouvoir redonner l’usage d’un bras, retrouver une certaine autonomie, la capacité à gérer sa vessie, avoir une vie sexuelle à nouveau, ou juste... se gratter la tête », sourit Homaira.
Stéphane complète. « On parle pour l’instant d’étapes intermédiaires qui permettront sûrement d’améliorer les choses. Le but ultime est de résoudre le problème, remarcher, revenir à 100 % de ses capacités. Pour y parvenir, ça nécessitera beaucoup de temps. Par contre, il y a sûrement plein de petites étapes, intermédiaires, qui vont aider, faciliter, améliorer les choses. Les gens doivent garder espoir. On pourra peut-être leur apporter une amélioration qui les aidera dans leur vie de tous les jours. Sans résoudre le problème, mais ça sera un cap. »
En participant à la course Wings for Life World Run, le 7 mai prochain, vos frais d’inscription reviendront directement aux chercheurs et chercheuses qui, comme Homaira et ses équipes, partout dans le monde, veulent améliorer pas à pas le quotidien des personnes touchées par des lésions de la moelle épinière.
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